Gen tedavisi nedir?

[Bilim Forum]

Eksik ya da hatalı protein üretimine neden olan, bozuk gen taşıyan hücreye normal geni yerleştirme yöntemidir. Gen tedavisi fikri ilk kez 1970 yılında, retrovirüslerin RNA’ları üzerinde çalışan Martine Cline tarafından ortaya konmuştur. Martine Cline, virüslerin transformasyon mekanizmalarını incelediğinde virüslerin genetik materyallerini konak hücre genomuna aktardığını keşfederek, hücrelere gen transfer işlemlerini gerçekleştirmek için bir araç olarak kullanılabileceklerini belirtmiştir.

İlerleyen yıllarda rekombinant DNA teknolojisinin gelişmesi ile genlerinin izolasyonu ve manipülasyonu mümkün olmuştur. Martin Cline, 1980’lerin başında retroviral tabanlı gen transferinin geliştirilmesine önemli katkıda bulunmuş ve genlerin in vitro ve in vivo olarak yüksek verimlilikte transfer edilebileceğini göstermiştir. Bu gelişmelere dayanarak 1982 yılında, ilk insan gen tedavisi talasemi hastalığı için aynı kişi tarafından gerçekleştirilmiştir. Fakat bu tedavi başarılı olmamıştır. 1990 yılında, ciddi kombine immün yetmezlik (SCID) hastalığında için Michael Blaese ve William French Anderson tarafından ADA geni taşıyan retrovirus vektörü ile yapılmış gen tedavisi uygulamaları sonucunda 2 çocuğun tam olarak tedavisi sağlanmıştır.

Gen tedavisinin en yaygın biçimi, mutasyona uğramış bir genin fonksiyonunun düzenlenmesi için belirsiz bir genomik bölgeye, fonksiyonel genlerin bir vektör aracılığıyla eklenmesidir. Çinko parmak veya homolog rekombinasyon yoluyla yapılan diğer gen tedavisi yaklaşımlarında ise doğrudan mutasyon düzeltilmesiyapılır.

Günümüzde gen tedavisi için kistik fibrozis, hemofili, musküler distrofi ve orak hücreli anemi gibi tek gen hastalıklarına daha fazla odaklanılmıştır. İnsan gen tedavisinin biyolojisi çok karmaşıktır ve hala net olarak anlaşılamamıştır. Gen tedavisinin başarısı genetik, biyoinformatik, moleküler biyoloji tekniklerdeki gelişmelere bağlıdır. Gen tedavisi kliniklerde yaygınlaşmadan önce genetik hastalıkların mekanizması iyice incelenmeli uygun ve güvenli gen aktarma teknikleri geliştirilmelidir. Gen tedavisinde, sağlıklı geni hücrelere vermek ve gen hasarlarını onarmak için kullanılan yöntemler arasında; insersiyon, yer değişimi (Gen Cerrahisi), tamir ve gen eklemesi (İntihar Gen Tedavisi) sayılabilir.

1. İnsersiyon 

Genellikle viral vektörler aracılığıyla, rastgele olarak hücre genomuna gen parçalarının entegrasyonudur. Bu durumda gen parçaları rastgele olarak genoma girdiği için DNA hasarlarına sebep olabilir. Örneğin gen parçaları kesilerek, genomda bulunan genlerin ekspresyonunu önleyebilir ya da bu gen parçaları gen regülasyon dizilerine oturarak genlerin ekspresyonu azaltabilir ya da arttırabilir. İnsersiyon sonucunda, tümör uyarıcı genlerin inhibisyonunu ortadan kaldırarak onları aktif hale geçirebilir ve kansere sebep olabilir.

2. Yer Değişimi (Gen Cerrahisi)

Normal genin, homolog rekombinasyon ile istenen belirli bir lokusa yerleşmesini sağlar. Bu yöntemin gerçekleşme olasılığı çok az olmasına rağmen gen parçası spesifik bir bölgeye yerleştiği için DNA hasarı en aza indirgenir.

3. Tamir

Anormal genin ters mutasyonla tedavisidir. Örneğin, A>C -> C>A. Bu yöntem genellikle nokta mutasyonları nedeni ile ortaya çıkan hastalıkların tedavisinde kullanılabilir. Bu durumda mutasyona uğramış gen, nükleazlar (çinko parmak, TALEN ve CRISPR/Cas ) aracılığı ile hücrenin doğal tamir mekanizmalarının tetiklenmesine ve ters bir mutasyonla anormal genin düzeltilmesini sağlar.

4. Gen Eklemesi (İntihar Gen Tedavisi)

Normal durumlarda hücrede bulunmayan ve eksprese olmayan genin, istenilen zaman ve istenilen hücrede ifadesini sağlamak için uygun hücreye, çeşitli yöntemler ile transfer edilmesidir.
Gen tedavisinde genellikle dışarıdan verilen terapötik genin, uzun süreli eksprese olması için, DNA parçaları kromozom içerisine virüsler aracılığıyla entegre olur. Fakat “gen ekleme” yönteminde, genin geçici ekspresyonu, hastalığın tedavisi için yeterlidir. Bu yöntem için üretilen plazmidler, kromozom dışında kalır ve terapötik proteinin kısa süreli ifadesini sağlar, bunlara “epizomal DNA” ya da “epizomal plasmid” denir. Epizomal DNA’lar hücre bölünmesi nedeniyle bir süre sonra kaybolur. Bu yöntem genellikle kanser tedavisinde kullanılır.

Gelişen teknoloji, hastalıklarının mekanizmalarının daha iyi anlaşılması, kişiye yönelik tıp vs. gibi bir çok etken ile bir arada etkinlik gösteren bu tedavi günümüzde hala geliştirilme aşamasındadır.

Blog bölümünde MELİKE GEÇİLİ tarafından kaleme alınmıştır.