Beyin Kanseri tedavisinde kan – beyin Bariyeri aşılabilir mi?

[Bilim Forum]

Baylor Tıp Fakültesindeki araştırmacılar tarafından yönetilen çok kurumlu bir uluslararası ekip, beyin kanserinin tedavisindeki temel engellerden birini ortadan kaldırmak için yeni bir strateji geliştirdi – tümöre erişim.

Kanserin etkisi altında, kan-beyin bariyeri, tümörle savaşmak için beyne girmeye çalışan bağışıklık T hücrelerini yönlendirir. Nature dergisinde yayınlanan yeni keşif, bu immün kaçış mekanizmasının moleküler nedenini ve T hücrelerini T hücrelerinin geçirimsiz kanser kan-beyin bariyerini geçmesini sağlayan ‘Homing System’ adı verilen birinci sınıf bir molekülü ile çözer. tümörlerle etkili bir şekilde mücadele etmek.

“T hücre immünoterapisi kanser ve diğer durumlar için klinik çalışmalarda umut vaat eden gelişmekte olan bir alandır” diyor kıdemli doktor Dr. Nabil Ahmed, Baylor Tıp Fakültesi Hücre ve Gen Tedavisi Merkezi’nde pediyatri profesörü. “Ancak, terapötik T hücrelerinin hedef bölgeye etkin olarak yerleştirilmesi, özellikle beyin tümörleri için önemli bir sınırlayıcı faktör olmaya devam etmektedir.”

Bu çalışmada, Çocuk Kanser Hastanesi Mısır-57357’nin baş araştırmacısı Heba Samaha ve çalışma ekibi, kanser hücrelerinin T hücrelerini beyin tümörlerinden ayırmak için kullandığı daha önce bilinmeyen bir “kaçış mekanizmasını” tanımladı. Buna göre, bu engelleri aşmak ve bu barikatı tümörün içine geçmek için ihtiyaç duydukları moleküler anahtarları vermek için genetik olarak T hücreleri geliştirdiler.

T hücrelerinin kan-beyin bariyerini geçmesini engelleyen şeyleri anlamak için Ahmed ve meslektaşları, T hücrelerinin beyine, özellikle de multipl skleroza erişim sağladığı hastalıklara baktı.

“Eğer multipl sklerozdaki T hücrelerinin beyne sızmayı başardığını anlayabilseydik, o zaman muhtemelen kanser kan-beyin bariyerini geçmek ve beyin tümörlerine çok yüksek yoğunlukta sızmak için terapötik T hücrelerini çalıştırabileceğimizi düşündük” dedi. ayrıca Baylor’daki Dan L Duncan Kapsamlı Kanser Merkezi ve Texas Çocuk Hastanesi Texas Çocuk Kanseri ve Hematoloji Merkezlerinin bir üyesidir.

Sağlıklı bir kan-beyin bariyeri, bir dizi hücre ve molekülün ona ulaşmasını engelleyerek beynin korunmasına izin veren belirli özelliklere sahiptir. Multipl skleroz gibi hastalıklarda, kan-beyin bariyeri değişir ve sonuç olarak, hastalık aracılı immün hücrelere tercihli erişim verilir ve sinirlerin koruyucu örtüsünü tahrip ederek hastalığa neden olur.

Buna karşılık, beyin kanseri çalışmasında, ekip, tümörün ölümünden kaçınmak için, kan-beyin bariyerinin, tümörün yok edilmesinde uzmanlaşan T hücrelerine erişimi bloke ettiğini buldu. Spesifik olarak, Samaha ve meslektaşları, kansere bağlı kan-beyin bariyerindeki değişiklikleri T hücrelerinin tümöre erişimini sınırlandıran ve bunların üstesinden gelmek için bir strateji geliştiren araştırmalar yaptılar.

Multipl sklerozda, kan-beyin bariyerinden erişim, sofistike iyi uyumlu bir süreci izler. Birincisi, T hücreleri, kan-beyin bariyerinin endotelinin yüzeyinde aşırı eksprese edilen bir adezyon molekülü olan ALCAM ile birleşir ve T hücresini endotele “birincil adhezyon dalgası” olarak adlandırılırken gevşek bir şekilde bağlar. kesişme, T hücrelerinin, kan akışından T hücrelerini yakalamak için gerekli olan ‘sıkı’ yapışma eşiğine erişmek üzere, daha çok her yerde bulunan ICAM-1 ve VCAM-1 molekülleri tarafından yaratılan bir “ikincil yapışma dalgası” algılamasını gerektirir.

“Beyin kanserinde kan-beyin bariyerine baktığımızda, multipl skleroza benzer bir şekilde, kanserle ilişkili endotelin de ALCAM’ı aşırı ifade ettiğini, aksine, ICAM1’i azalttığını ve VCAM1’i elimine ettiğini gördük. Bu, muhtemelen, tümörün T hücrelerini tümörden uzaklaştırarak immün tanımadan kaçmasına katkıda bulundu, ”dedi.

Sonuç olarak, araştırmacılar T hücreleri, CD6 üzerindeki doğal bağlanma proteinini yeniden mühendislik yaparak T hücrelerinin ALCAM’ye bağlanmasını güçlendirebilselerdi, T hücreleri ve kanın üstesinden gelmek için endotelyum arasında yeterli temas oluşturabileceklerini düşünmüşlerdir. beyin bariyeri çıkmazı.

“Yeniden tasarlanan CD6 molekülü, bir“ evlenme sistemi ”gibi çalışır.” Endotelde ALCAM’a T hücresi bağlanmasını güçlendirdi ve ayrıca kanserle ilişkili kan damarları üzerindeki azaltılmış ICAM1 düzeylerine T hücre duyarlılığını artırdı ”dedi. “Sonuç olarak, T hücre-kanseri endotel hücre etkileşimi, dolaşımdaki T hücrelerinin yakalanmasına ve bunların endotelden geçişine, yetişkinlerde ve çocuklarda en sık görülen beyin kanseri olan glioblastoma ve medulloblastomayı sağlam bir şekilde infiltre etmeye aracılık etti.”

Geliştirilmiş erişime sahip olmanın Homing System-T hücrelerinin beyin kanserine daha iyi kavuşmasını sağlayıp sağlayamayacağını test etmek için araştırmacılar bu T hücrelerini, kimerik antijen reseptörü (CAR), T hücrelerinin öldürme kapasitesini spesifik kanserlere yöneltebilecek moleküller ile donatmışlardır. Bu Homing System ve CAR modifiye T hücrelerini farelere intravenöz yolla uyguladılar.

Geliştirilmiş erişime sahip olmanın Homing System-T hücrelerinin beyin kanserine daha iyi kavuşmasını sağlayıp sağlayamayacağını test etmek için araştırmacılar bu T hücrelerini, kimerik antijen reseptörü (CAR), T hücrelerinin öldürme kapasitesini spesifik kanserlere yöneltebilecek moleküller ile donatmışlardır. Bu Homing Sistemi ve CAR modifiye T hücrelerini, yerleşik insan glioblastoma taşıyan farelere intravenöz yoldan uyguladılar ve tümör büyümesini ölçtüler.

Samaha, “Sonuçlar çok cesaret verici” dedi. “Hem Homing System hem de CAR’li T hücrelerinin, tedavi edilen tüm hayvanlarda tümörlerini büyük ölçüde küçüldüğünü gözlemledik. Tersine, Homing Sistemi olmayan T hücreleri, tümör üzerinde zayıf bir şekilde delindi ve böylece sadece tümör büyümesini geçici olarak yavaşlattı. Daha önemlisi, Homing System-T hücreleri kesin olarak tümör bölgelerine yönlendirildi, ancak normal beyin veya diğer normal vücut dokularına yönelik değildi. ”

“Daha sonra, Homing System platformunu klinik çalışmalarda test edeceğiz ve aynı zamanda diğer jenerasyonlar için terapötik veya diagnostik hücrelerin hedefli olarak verilmesi için yeni nesil Homing System moleküllerini aynı anda test edeceğiz” dedi. “Homing System platformunun hem inflamasyon hem de kanser dahil olmak üzere beyin patolojilerine giriş kapısı olabileceğini düşünüyoruz.”

Bu makale Baylor Tıp Fakültesi tarafından sağlanan materyallerden yeniden yayınlanmıştır.

Not: materyal uzunluk ve içerik için düzenlenmiş olabilir. Daha fazla bilgi için lütfen belirtilen kaynak ile iletişime geçin.

Referans:
Samaha, H., Pignata, A., Fousek, K., Ren, J., Lam, F. W. ve Ahmed, N. (2018). Doğa. 

Https://www.nature.com/articles/s41586-018-0499-y adresinden alındı.